Pharmakogenetik in der Psychiatrie

Um schneller ein richtiges Antidepressivum für einen Patienten zu finden, kann die Genotypisierung eine wichtige Unterstützung für den Arzt sein. Bisher verfügbare Testverfahren untersuchen die Metabolisierung von Arzneimitteln in der Leber (Cytochrom-P450-Tests).

Entscheidend für die Wirksamkeit eines Antidepressivums ist die Konzentration des Arzneimittels im Gehirn. Wenn diese im richtigen Bereich liegt, kann das Antidepressivum nebenwirkungsarm zu einer Remission führen. Die Passage der Blut-Hirn-Schranke ist eine notwendige Voraussetzung für die Wirksamkeit von Medikamenten, wobei der genaue Wirkmechanismus vieler Antidepressiva bis heute ungeklärt ist. Nachgewiesen ist aber, dass die Anfälligkeit für die Entwicklung einer Depression und die individuelle Wirkung von Antidepressiva auf eine Kombination aus genetischen Faktoren und Umweltbedingungen zurückgeführt werden kann. Der ABCB1-Test ermöglicht es, auf Basis genetischer Merkmale abzuschätzen, wie gut ein Antidepressivum die Blut-Hirn-Schranke im Einzelfall überwinden kann, um im Gehirn seine Wirkung zu entfalten. Anhand der ABCB1-Diagnostik wird für jeden Patienten eine konkrete Behandlungsempfehlung angeboten. 

Funktion des P-Glykoproteins an der Blut-Hirn-Schranke

Das P-Glykoprotein ist das Genprodukt des ABCB1-Gens. Als Transportermolekül soll es an der Blut-Hirn-Schranke den Übergang bestimmter Substanzen ins Gehirn verhindern und schleust diese aktiv zurück in den Blutkreislauf – so schützt es den Organismus vor potenziell schädlichen Fremdstoffen. Unter anderem bindet das Protein auch einige Hormone, viele körperfremde Substanzen und Aminosäuren, aber auch bestimmte Arzneimittel. Stoffe, die vom P-Glykoprotein erkannt und transportiert werden, bezeichnet man als Substrate.

Ein Großteil der gängigen Antidepressiva sind Substrate des P-Glykoproteins. Ihre Konzentration im Gehirn wird durch das Transporterprotein P-Glykoprotein beeinflusst – arbeitet es effizient, gelangt das Antidepressivum in geringerer Menge ins Gehirn und kann seine Wirkung nicht entfalten.

Studien am Max-Planck-Institut für Psychiatrie (Breitenstein et al. 2014 Apr. The clinical application of ABCB1 genotyping in antidepressant treatment: a pilot study. CNS Spectr. 19(2):165-75., Uhr et al. 2008 Jan 24. Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression. Neuron. 57(2):203-9.) haben ergeben, dass die Effektivität des P-Glykoproteins von minimalen Variationen in der DNA abhängt – von Einzelnukleotid-Polymorphismen bzw. SNPs im ABCB1-Gen. Bei diesen Forschungsarbeiten wurden zwei SNPs im ABCB1-Gen identifiziert, die den Behandlungserfolg von Antidepressiva vorhersagen und mit der Schutzfunktion des Transportermoleküls zusammenhängen.

Genvarianten und ihre Bedeutung für Behandlungsentscheidungen

Patienten, bei denen die Passage von Substraten ins Gehirn vermindert ist, benötigen für den Wirkungseintritt eine höhere Dosis des jeweiligen Antidepressivums. Entsprechend besteht bei Patienten mit weniger effizientem P-Glykoprotein eine höhere Gefahr der Überdosierung. Der ABCB1-Test wurde am Max-Planck-Institut für Psychiatrie entwickelt. Er ermittelt, welche DNA-Variante im Einzelfall vorliegt. Auf Basis des Testergebnisses wird ein personalisierter Befund mit Wirkstoff- und Dosierungsempfehlung erstellt. Der ABCB1-Test ermöglicht somit die individuelle Vorhersage der geeigneten Medikation noch vor Beginn der Behandlung oder bei einer geplanten Medikationsumstellung. Damit steigt die Wahrscheinlichkeit eines schnellen Ansprechens auf das Antidepressivum, und erfolglose Behandlungsversuche können vermieden werden.

Bei der Genotypisierung werden die zwei relevanten SNPs im ABCB1-Gen untersucht. Beide SNPs haben zwei mögliche Allele, von denen jeweils eines häufiger vorkommt. Dadurch ergeben sich vier verschiedene Genotypen, für die sich unterschiedliche Behandlungsstrategien empfehlen:

  SNP1 SNP2 Empfohlene Behandlungsstrategie
1 Seltenes Allel Seltenes Allel Verordnung von P-gp-Substrat in Normaldosis, Vermeidung von Überdosierung, idealerweise Kontrolle des Plasmaspiegels
2 Seltenes Allel Häufiges Allel Verordnung von P-gp-Substrat in Normaldosis, Vermeidung von Überdosierung, idealerweise Kontrolle des Plasmaspiegels, Kombination mit Psychotherapie
3 Häufiges Allel Seltenes Allel Verordnung von P-gp-Non-Substrat oder Verordnung von P-gp-Substrat unter Anwendung frühzeitiger Eskalationsstrategien (Dosissteigerung, Augmentation), Kombination mit Psychotherapie
4 Häufiges Allel Häufiges Allel Verordnung von P-gp-Non-Substrat oder Verordnung von P-gp-Substrat unter Anwendung frühzeitiger Eskalationsstrategien (Dosissteigerung, Augmentation), Kombination mit Psychotherapie

Empfohlene Behandlungsstrategie

Genvariante 1
SNP 1: Seltenes Allel
SNP 2: Seltenes Allel
Verordnung von P-gp-Substrat in Normaldosis, Vermeidung von Überdosierung, idealerweise Kontrolle des Plasmaspiegels
Genvariante 2
SNP 1: Seltenes Allel
SNP 2: Häufiges Allel
Verordnung von P-gp-Substrat in Normaldosis, Vermeidung von Überdosierung, idealerweise Kontrolle des Plasmaspiegels, Kombination mit Psychotherapie
Genvariante 3
SNP 1: Häufiges Allel
SNP 2: Seltenes Allel
Verordnung von P-gp-Non-Substrat oder Verordnung von P-gp-Substrat unter Anwendung frühzeitiger Eskalationsstrategien (Dosissteigerung, Augmentation), Kombination mit Psychotherapie
Genvariante 4
SNP 1: Häufiges Allel
SNP 2: Häufiges Allel
Verordnung von P-gp-Non-Substrat oder Verordnung von P-gp-Substrat unter Anwendung frühzeitiger Eskalationsstrategien (Dosissteigerung, Augmentation), Kombination mit Psychotherapie

 

Substrate des P-Glykoproteins
Paroxetin
Citalopram
Escitalopram
Venlafaxin
Amitriptylin
Amitriptylinoxid
Nortriptylin
Trimipramin
Sertralin
Vortioxetin
Levomilnacipran
Vilazodon
Hypericum (Johanniskraut)
Non-Substrate des P-Glykoproteins
Fluoxetin
Mirtazapin
Agomelatin
Bupropion